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우리 대학 수의과대학 연구팀, 반려견 암 치료를 위한 유전자 변이 지도 완성개와 인간의 공통 암 발생 기작 밝혀내 주목
서정향 교수(수의과대학·수의학과) | 승인 2020.09.04 20:50
서정향 교수(수의과대학·수의학과)
 최근 건국대학교 수의과대학 서정향 교수 연구팀(총괄 책임자)이 주축이 돼 연세대학교 세브란스병원 연구진들과 함께 반려견에서 발생하는 유선 종양의 유전자 변이지도를 밝혀냈다. 반려견에서 대규모의 종양 시료 데이터를 수집해 특정 종양의 유전자 변이 패턴을 밝히고 이를 사람에서 발생하는 종양과 비교 분석한 연구는 전 세계적으로도 이번이 처음이다. 서정향 교수를 통해 그 구체적 내용에 관해 알아보자.
 
연구 배경
 근래에 반려견의 사회적 중요성이 점차 커지고 있는 만큼, 반려견에서 발생하는 암에 대한 연구의 필요성 또한 증가하고 있다. 이러한 사회적 흐름을 바탕으로, 본 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단에서 추진하는 바이오 의료기술개발 사업(연간 10억원, 총 5년, 총괄 책임자 건국대 서정향 교수)의 지원으로 진행됐다. 사람 외에 다른 동물의 종양을 연구해 해당 동물의 종양 발생 원인을 밝힐 뿐만 아니라 더 나아가 사람의 종양을 이해하는데도 도움을 줄 수 있다는 “비교의학(Comparative medicine)”이라는 컨셉을 바탕으로 연구가 시작됐다.
 
연구 과정
 건국대학교(1세부기관)는 반려견의 종양 시료 수집 및 키트 검증, 연세대학교 의과대학(2세부기관)은 수집된 종양 시료의 분석, 주식회사 애니벳(3세부기관)은 분석 결과를 활용한 키트 개발의 역할을 맡았다. 먼저 암컷 반려견에서 가장 높은 빈도로 발생하고, 사람의 유방암에 대응되는 유선종양을 연구 대상으로 선정해 종양시료 수집을 계획했다. 유선 종양을 치료하기로 결정한 반려견을 연구 대상으로 선정했으며, 수술 과정 중에 얻어지는 종양 관련 생체시료를 수집했다. 그 결과 총 191마리의 반려견으로부터 얻은 유선 종양 시료가 연구에 최종 포함됐다. 유선종양으로 최종 확인된 분석용 시료는 차세대 염기서열 분석(Next-generation sequencing) 법을 통해, 유전체와 전사체 데이터를 얻었으며, 유전자 돌연변이, 분자경로, 분자아형, 면역 미세환경 등 포괄적인 분석을 실시했고, 그 결과 유전자 변이 지도를 밝혀냈다. 또한 연구대상에 포함된 반려견의 수술 후 생존기간을 조사했다. (그림 1)
그림 1. 연구 개념도. 반려견 유선종양 생체시료를 수집해 차세대 염기서열 분석법을 통해 유전체와 전사체 데이터를 확보함. (출처: Kim, K., Seung, B., Kim, D. et al. Whole-exome and whole-transcriptome sequencing of canine mammary gland tumors. Sci Data 6, 147 (2019). https://doi.org/10.1038/s41597-019-0149-8)
 
연구 결과
 차세대 염기서열 분석 기법을 이용한 반려견 유선종양의 유전체 분석 결과, 사람 유방암에서 대표적으로 관찰되는 발암 유전자인 PIK3CA 유전자의 변이가 반려견 유선종양에서도 가장 빈번하게 나타나는 것으로 밝혀졌다(43.1%) (그림 2). 또한 PIK3CA 유전자와 관련된 PI3K-Akt 신호전달경로에 관여하는 여러 유전자에서도 다수의 변이를 확인할 수 있었다(61.7%)(그림 3). 사람 유방암에서 발견되는 유전자 변이(TP53, PTEN)가 반려견 유선종양에서도 발생하는 것을 확인하였다. 이를 통해 반려견에서 빈번하게 발생하는 유선종양은 인간 유방암과 형태적으로 유사할 뿐만 아니라, 비슷한 유전자의 고장에 의해 발생하는 것을 확인할 수 있었다.
 전사체 분석 결과, 반려견 유선종양을 3가지 아종으로 분류할 수 있었다. 그 중 한가지 아형에서는 인간 유방암의 대표적인 악성 예후 소견 중 하나인 상피간엽이행(Epithelial-to-mesenchymal transition)이 특징적으로 나타나는 것으로 확인됐으며, 실제 해당 아종으로 분류된 반려견 유선종양의 생존률이 다른 아종과 비교했을 때 매우 낮은 것으로 확인됐다.
본 연구 성과는 저명한 국제학술지인 네이처 커뮤니케이션(Nature communication)에 2020년 7월 17일자로 게재됐다.(논문명: Cross-species Oncogenic Signatures of Breast Cancer in Canine Mammary Tumors)
그림 2. 반려견 유선종양의 유전자 변이 지도. 양성 및 악성 유선종양의 주요 조직학적 아형 별로 구분돼있으며, 유전자 변이 유형에 따라 색깔별로 표시. PIK3CA 유전자의 과오 돌연변이 (missense mutation)이 가장 많이 관찰됨. (출처: Kim, T., Yang, I.S., Seung, B. et al. Cross-species oncogenic signatures of breast cancer in canine mammary tumors. Nat Commun 11, 3616 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17458-0)
그림 3. 사람 유방암과 반려견 유선종양 주요 분자경로 및 유전자의 변화 빈도 모식도. 각 유전자별 박스 왼쪽부터 순서대로 반려견 양성 유선종양, 반려견 악성 유선종양, 사람 유방암을 의미함. 빨간색은 유전자의 활성, 파란색은 유전자의 비활성을 의미함. (출처: Kim, T., Yang, I.S., Seung, B. et al. Cross-species oncogenic signatures of breast cancer in canine mammary tumors. Nat Commun 11, 3616 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17458-0)
 
연구 의의
 본 연구는 처음으로 반려견의 암 유전자 변이 지도를 완성했다는 것에서 큰 의미가 있다. 동물 암을 대상으로 이 정도로 대규모의 연구를 진행한 것은 이번 연구가 세계적으로 처음이다. 또한 서로 다른 종에서 공통으로 발생하는 암에 대해 연구해, 암이 발생하는 근본적인 원인을 비교의학적 관점에서 분석한 점이 큰 의미가 있다. 연구 결과, 사람의 암과 반려견의 암 사이에 물론 차이가 있지만, 의외로 두 암이 비슷한 변이가 관찰됐다.
 반려견의 사회적 중요성이 커지면서 반려견의 건강에 대한 관심이 늘어나고 있으나, 반려견을 위한 전용 항암제를 새로 개발하는 것은 많은 시간과 큰 비용이 소모될 수밖에 없다. 반려견에서 발생하는 악성 흑색종(Malignant melanoma)과 비만세포종(Mast cell tumor)에 반려견 전용 항암제가 사용되는 것을 제외하면, 다른 대부분의 종양에서는 사람에서 사용되는 세포독성 항암제(1세대 항암제)를 사용하고 있다. 특히 유선종양은 반려견에서 가장 흔히 발생되는 종양임에도 불구하고 1세대 항암제 효과를 거의 볼 수가 없고 수술적 치료에만 의존하고 있다.
본 연구처럼 비교의학적 연구를 진행해 서로 다른 종에서 공통으로 관찰되는 발암요인을 찾아낸다면, 인간에서 이미 개발된 항암제를 개에서도 그대로 적용할 수 있다는 과학적 근거 및 토대를 마련할 수 있다. 또한 현재 사람에서 적용되고 있는 정밀의료(precision medicine)를 반려견에도 적용한다면, 반려견도 개체 별 암 유전자 변이 차이에 따른 맞춤 치료를 적용할 수 있을 것으로 기대된다. 최근 사람에서는 PIK3CA 유전자에 변이를 가진 전이성 유방암 환자를 위한 Alpelisib이라는 표적항암제가 미국 FDA의 승인을 받았다. 본 연구에서 반려견 유선종양에서도 PIK3CA 유전자의 변이가 다수 확인된 만큼, 사람에서 이미 개발된 표적 함암제를 적용하는 등 혜택을 받을 수 있을 것으로 기대된다.

 

서정향 교수(수의과대학·수의학과)  kkpress@hanmail.net

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