우리 대학 상생대 생명과학특성학과 신순영 교수 연구팀이 아토피 증상 악화 핵심 유전자를 발견하고 혁신신약개발 후보물질을 개발해 아토피 피부염 치료 약제로서의 기능을 확인했다. 해당 연구는 국제학술지인 '저널 오브 인베스티거티브 더마톨로지에 기재됐다.

연구 배경

아토피 피부염(Atopic dermatitis)은 피부 면역체계가 비정상적으로 과도하게 반응하여 고통스러운 가려움증을 동반하는 염증성 알레르기 피부 질환으로서, 흔히 영유아기에서 많이 발생하지만, 청년기부터 노인기까지 평생 지속되면서 치료하기 어려운 만성 피부 질환이다.

피부를 긁게 되면 피부장벽이 손상되어 미생물과 각종 알레르기 유발물질 노출이 쉽게 되면서 염증반응 > 가려움증 > 피부장벽손상 > 피부건조 > 가려움증의 악순환이 반복되어 지속적인 치료와 관리가 필요한 피부 질환이다.

아토피 피부염 발병인자는 유전적, 환경적, 면역학적 요인 등 다양하지만, 공통적으로 다양한 염증성 싸이토카인(Cytokine)이 대량 생성되면서 증상이 악화되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 아직까지 아토피 증상 악화를 유도하는 염증성 사이토카인 생성 기전이 잘 밝혀지지 않아, 효능이 우수하고 부작용이 적은 아토피 표적치료제 개발에 어려움을 겪고 있는 실정이다.

이에 신순영 교수 연구팀은 아토피 증상을 악화시키는 핵심 유전자를 발견하고 이를 기반으로 아토피 싸이토카인 생성을 억제시키는 혁신신약개발 후보물질을 개발하고자 했다 (그림 1). 본 연구는 한국연구재단의 중견연구지원사업으로 연구를 진행했다. 여현진, 안성신 석박사통합과정 학생이 공동 제1저자로 참여했다.

연구 과정

연구팀은 EGR1 유전자 결손 마우스(Knockout mouse, 이하 마우스)를 이용하여 EGR1에 의한 아토피 염증성 싸이토카인 생성 조절 역할을 분석했다. 그 결과, 각질형성세포에서 EGR1 발현을 감소시키면 아토피성 싸이토카인 생성이 현저하게 감소됐으며 (그림 2a), EGR1 유전자가 결손된 마우스에서 아토피 피부염 증상이 완화됐다. (그림 2b). 또한, 아토피 피부염이 유발된 마우스 피부조직에서 EGR1 결손에 의해 아토피 증상을 악화시키는 TSLP 싸이토카인 (그림 2c)과 염증세포 유입 (그림 2d)이 현저하게 감소된 것을 확인했다. 따라서, EGR1 단백질이 다양한 종류의 아토피 염증성 싸이토카인을 생성시키는 마스터 조절자임을 알 수 있었다.

아토피 염증성 싸이토카인은 가려움증과 피부 염증 증상을 악화시키는 주범으로 알려져 있다. 이에, 연구팀은 EGR1 활성을 제어하면 아토피 피부염을 치료할 수 있다는 가설을 세우고, 이를 증명하기 위해 EGR1의 DNA 결합부위를 표적함으로써 EGR1의 전사능(Transcriptional activity)을 차단할 수 있는 저분자 화합물을 합성하게 됐다. 수백 종의 후보물질을 선별하고 각 약물의 특성을 분석함으로써, 최종적으로 AB1711 화합물을 후보 약물로 개발하였다. 아토피 피부염을 일으킨 마우스에 AB1711 약물을 도포하면 대조 치료 약물인 덱사메타손(DEXA)보다 치료 효과가 우수하다는 사실을 입증함으로써 (그림 3), AB1711 화합물을 이용한 아토피 표적치료제 가능성을 확인했다.

연구 의의

아토피 피부염은 복잡하고 다양한 원인에 의해 발병하므로, 단일 원인 인자 기능을 차단하는 치료제를 사용하면 일시적인 증상 완화 효과는 보일 수 있지만 근본적 치료 효과를 기대하기 어려운 난치성 질환이다. 현재 널리 사용되고 있는 아토피 치료제는 항히스타민제나 스테로이드제, 항생제, 면역억제제는 일시적 증상 완화 효과밖에 없으며 장기간 사용 시 부작용이 심각하게 나타나고 있다. 아토피성 싸이토카인은 피부 수지상세포, 각질형성세포, T-임파구 등에서 다양한 염증성 사이토카인을 분비하여 극심한 가려움증을 유도하고 피부장벽을 손상시켜 피부 건조증을 유발시킴으로써, 이차 미생물 침입을 용이하게 해 아토피 증상을 악화시킨다. 따라서, 지속적 효능을 나타내면서 부작용이 없는 아토피 혁신 치료제를 개발하기 위해서는 다양하고 광범위한 종류의 아토피성 싸이토카인 활성을 억제할 수 있는 새로운 패러다임의 혁신 신약 후보물질 개발 중요성이 대두되고 있다.

현재까지 글로벌 제약회사에서는 아토피 표적치료제는 대부분이 면역억제제나 염증반응을 조절하는 인산화 효소 억제제, 히스타민 수용체의 길항제를 주로 개발하고 있는 상황이며, 전사인자를 표적하는 표적치료제 개발은 전 세계적으로 아직 시도되고 있지 않는 새로운 표적치료 기술이다. AB1711 화합물은 현재 아토피 치료제로 특허 등록되었으며, 고농도를 사용하여도 독성이 나타나지 않음을 확인하였다. AB1711 약물은 아토피 피부염을 악화시키는 전사인자인 EGR1의 DNA 결합능을 선택적으로 차단하여 기존의 스테로이드 제제나 면역억제제에서 나타나는 부작용과 한계성을 극복할 수 있는 새로운 패러다임의 혁신 신약 표적치료제로 개발될 수 있을 것으로 기대되고 있다.

또한, AB1711 약물은 아토피 피부염 뿐만 아니라 건선(psoriasis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(athma) 등과 같은 과민 면역반응에 기인하는 다양한 질환의 파이프라인 개발에 활용할 수 있다. 그러나, 연구 결과를 실용화하기 위해서는 약물전달 생체 적합성과 약물대사 평가를 포함하는 비임상실험과 인체적용 임상연구 등의 추가적인 연구가 필요한 상황이다.

활용 방안

아토피 피부염은 체내 면역계의 기능 이상으로 발생하는 면역질환으로서, 특징적인 부위에서 심각하고 지속적인 가려움증과 피부 건조증, 염증 등을 동반한다. 고통스러운 가려움과 화끈거림으로 수면과 일에 지장을 주고, 대인 관계를 기피하거나 관계 형성에 어려움을 느끼게 하는 등 개인적, 사회적 측면에서 삶에 큰 지장을 줄 수도 있는 대표적 만성 난치성 질환중 하나이다.

효과적인 아토피 피부염 치료 의약품은 아토피 증상을 유발하는 피부 과민 면역반응을 피부 내부에서 억제시켜주고, 피부를 심하게 긁어 손상된 피부장벽을 효율적으로 복구시켜주며, 피부 내부에서 글리세롤과 수분을 보충해주어 아토피 건조증과 염증 반응을 완화시켜주면서, 가려움을 전달하는 감각신경전달 제어를 통해 근원적인 가려움증을 개선할 수 있는 복합 효능을 동시에 가져야만 한다. 그러나, 아직까지 글로벌 제약회사 대부분이 면역억제제나 염증반응을 조절하는 인산화 효소 억제제, 히스타민 수용체의 길항제를 주로 개발하고 있는 상황이다.

신순영 교수 연구팀의 연구 결과를 통하여, EGR1 단백질이 염증 반응을 조절하는 핵심인자라는 사실을 발견하게 되었으며, EGR1의 DNA 결합능을 차단하는 저분자 화합물 AB1711에 의해 아토피 피부염 유발에 중요한 각종 염증인자 생성이 차단되고 가려움증이 해소되면서, 피부 염증 반응이 치료될 수 있다는 가능성을 확인하게 되었다.

AB1711 화합물은 전사사인자 EGR1의 DNA 결합부위와 특이적으로 결합하여 EGR1의 전사활성만을 선택적으로 억제하기 때문에 부작용없이 아토피 피부염을 치료할 수 있는 새로운 개념의 혁신 신약으로 기대되고 있다. AB1711 화합물은 다양하고 복잡한 염증성 싸이토카인의 생성과 염증인자 생성을 억제시키므로 아토피 피부염 치료제는 물론이고 건선(psoriasis) 이나 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(athma) 등과 같이 과민 면역반응에 기인하는 다양한 알레르기성 염증질환 치료제 개발에도 널리 활용할 수 있을것으로 기대되고 있다.